Control neuroendocrino del eje hipotálamo hipófiso suprarrenal
- Ritmo circadiano
- Respuesta al stress
- Retrocontrol negativo
CRH
• 41 aa
• Vida media larga:26 min
• Potencian su secreción:ADH y angiotensina II
• Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH
• Neuronas CRH: núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media
• También es producida por la placenta
• Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto
ACTH
• Sintetizada y secretada por células corticorópicas de la hipófisis.
• 39 aa
• Porción aminoterminal (1-18):responsable de acción biológica
• Vida media corta: 7-12 min
• Secreción episódica
Regulación neuroendocrina de ACTH
• Estímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol)
• Factores que estimulan CRH: stress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina
• Aumento de ACTH en el stress:mediado por CRH
• Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress
• Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress
Ubicación de las glándulas suprarrenales
Como un bonete encima de cada uno de los riñones ( a nivel de 1° vértebra lumbar
Como un bonete encima de cada uno de los riñones ( a nivel de 1° vértebra lumbar
Regiones: Estructural y funcionalmente diferentes.
Corteza
Médula
Corteza suprarrenal
• Zona glomerular: 15% (secreta mineralocorticoides, muy poco influída por ACTH)
• Zona fascicular:75% (secreta glucocorticoides)
• Zona reticular: 10% (secreta gonadocorticoides)
Fisiología de los Glucocorticoides (regulan el metabolismo y resistencia al stress)
*Hidrocortisona (cortisol) 95% de la actividad glucocorticoide
*Corticosterona
*Cortisona
- Regulan el metabolismo de los nutrientes:
- Hidratos de carbono: aumentan la glucemia, inhiben la insulina y estimulan la gluconeogénesis hepática.
- Proteínas: efecto catabólico, movilizan los amino ácidos periféricos e inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos.
- Lípidos: estimulan la lipólisis.
- Regulan la respuesta inmunitarias:
- Inmunidad celular: Linfopenia: disminuyen más los linfocitos T que los linfocitos B, leucocitosis (neutrofilia, eosinopenia).
- Inmunidad humoral: diminuyen la producción de citoquinas como la interleukina 1.
- Antinflamatoria: por su efecto inhibidor sobre la síntesis de prostaglandinas y linfoquinas.
- Poseen un acción antipirética por sus efectos sobre las IL1 .
- En el sistema nervioso central tienen acciones muy diversas: conducta, apetito, etc...
- A altas dosis, tienen propiedades mineralocorticoides débiles, favoreciendo la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ urinaria.
Las concentraciones de cortisol varían en cuestión de minutos en respuesta a un estrés, su déficit en esas ocasiones puede causar hipotensión, shock y muerte.
2. Fisiología de los mineralocorticoides ( aldosterona representa mas del 95% de la actividad mineralocorticoide)
La secreción de aldosterona por las células de la corteza glomerular está regulada por diferentes factores, todos relacionados con el control del sodio y la volemia. La aldosterona actúa en el túbulo colector donde disminuye la excreción de Na+, aumentando al mismo tiempo la retención de cloruro, bicarbonato y agua, y aumenta la eliminación de K+ y la de H+ (previniendo la acidosis).
Una disminución de la presión arterial (por deshidratación aguda, hiponatremia o hemorragia) estimula las células yuxtaglomerulares del riñón para que secreten renina. El angiotensinógeno (producido en el hígado) pasa a angiotensina I con débil acción vasopresora. por acción de la enzima convertidora de angiotensina, pasa a angiotensina II (potente vasoconstrictor), que se fija a receptores presentes en la corteza suprarrenal, estimulando células de la glomerulosa para que produzcan y secreten aldosterona.
3. Fisiología de los gonadocorticoides ( andrógenos y estrógenos)
Ampliaremos en la clase que veamos eje hipotálamo-hipófiso-gonadalHnas. Esteroideas
Las hormonas esteroideas, derivan de una sustancia básica, el colesterol (27 átomos de carbono).
Por acción de enzimas como la desmolasa pasa a tener 21 átomos (pregnano o precursor de los gestágenos).Si sigue perdiendo átomos de carbono (17-20 desmolasa) queda el núcleo de 19-androstano, precursor de los andrógenos.
Finalmente, en el proceso de acción enzimática, los núcleos de 18 carbonos son los propios de los estrógenos.
•Las manifestaciones clínicas resultan de:
–Sobreproducción o subproducción/deficiencia de:
•Glucocorticoides
•Mineralocorticoides
•Andrógenos
•La Hipersecreción puede presentarse de manera diferente dependiendo del mecanismo de la enfermedad
•Hiposecreción puede ser solo aparente en momentos de estrés
Síndrome de Cushing
•Puede ser definido como un estado continuo y persistente de sobreproducción de cortisol endógeno (Fue descripta por primera vez por Harvey Cushing en 1912)
Clínica:
•Cara de luna llena (~100%)
•Ganancia de peso, obesidad central (~100%)
•Hipertensión (~80%)
•Cambios de humor (~80%)
•Intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus (~70%)
•Hipogonadismo (~70%)
– irregularidades menstruales e infertilidad en mujeres
–pérdida de la líbido en hombres
•Hirsutismo en mujeres (~70%)
•Estrías púrpuras (~60%)
•Acné (~60%)
•Osteopenia/osteoporosis (~50%)
•Miopatía Proximal (~50%)
a) ACTH dependiente
–Macro y Microadenomas hipofisarios productores de ACTH
–Tumores ectópicos secretores de CRH (raros) o ACTH
Los más comunes en orden de frecuencia
•Carcinoma bronquial y de células pequeñas (50%)
•Tumores carcinoides tímicos (10%)
•Feocromocitoma (10%)
•Tumores carcinoides abdominales (5%)
•Carcinoma medular de tiroides (5%)
–Hiperplasia adrenal
b) ACTH independiente
–Tumores adrenales: Adenomas o Carcinomas
–Hiperplasia adrenal micronodular
–Hiperplasia adrenal macronodular
c) Ficticia (exceso de glucocorticoides exógenos)
Diagnóstico
•Historia y examen clínico
•Cortisol sérico (8 y 16 hs)
•Cortisol libre (urinario/ saliva)
•Test de supresión con dexametasona
•ACTH sérica
•Imágenes para localizar el tumor
Cortisol
•El momento del día en el cual la muestra es extraída depende de la disfunción endocrina sospechada. Es importante por lo tanto, la hora del día en la cual se realiza su determinación. El cortisol y la ACTH se encuentran en valores mínimos durante las primeras horas del sueño y máximos una hora antes del despertar. Casi la mitad de la producción diaria de cortisol se secreta durante este período.
•Los niveles de cortisol plasmático son un reflejo de la secreción de ACTH, presentando ritmo circadiano. Las concentraciones más altas son observadas por la mañana temprano (5-25 µg/dl)descendiendo a valores de 3 a 10 mg/dl por la tarde y llegando a niveles inferiores a 5 µg/dl una hora después del tiempo usual del sueño. Se considera que el valor a las 16 horas debe ser por lo menos la mitad del valor matinal.El ritmo se encuentra alterado en alcoholismo, anorexia, depresión, etc.
Pacientes con Síndrome de Cushing tienen valores dentro o ligeramente por encima de lo normal por la mañana temprano, no descendiendo a los valores normales por la tarde y encontrándose elevados una hora luego del tiempo usual del sueño (ausencia de ritmo circadiano o ritmo anormal).
El cortisol libre urinario es un índice válido de la secreción de glucocorticoides que resulta de la filtración glomerular del cortisol plasmático libre. Refleja la secreción integrada en 24 horas del cortisol libre en plasma. Aproximadamente el 1% del cortisol secretado cada día es excretado en la orina en su forma libre.
•El incremento en la excreción de cortisol libre urinario es el indicador más sensible de hipercortisolismo endógeno, para una duplicación del cortisol plasmático el CLU aumenta 5 veces o más.
El cortisol libre urinario es un reflejo más exacto de la secreción de cortisol que una única muestra sérica.
El CLU no varia con la edad, es independiente del peso, permitiendo diferenciar a los pacientes obesos de los pacientes con sindrome de Cushing.
El cortisol libre urinario es un reflejo más exacto de la secreción de cortisol que una única muestra sérica.
El CLU no varia con la edad, es independiente del peso, permitiendo diferenciar a los pacientes obesos de los pacientes con sindrome de Cushing.
El cortisol en saliva
•es un buen indicador de la producción suprarrenal de cortisol y es representativo de su fracción libre. El cortisol se encuentra en bajas concentraciones en la saliva y por lo tanto, las mediciones de SAF se realizan con métodos de alta sensibilidad. El cortisol en saliva es una determinación muy útil, ya que es una expresión de las concentraciones de cortisol plasmático libre, no unido a proteínas, más que del cortisol plasmático total. El cortisol libre en el plasma difunde libremente hacia la saliva y se mantiene muy estable en ese ambiente. Su concentración en ese fluido
•no guarda relación con el flujo de saliva. Tiene como ventaja adicional que es relativamente fácil de obtener, no es un método invasivo y el paciente puede colectar la muestra en su hogar.
Dehidroepiandrosterona:
•Es un andrógeno de síntesis primariamente adrenal, dependiente de ACTH. Es el esteroide de 19 carbonos más abundante en el plasma.
El 90% de la DHEA proviene de las glándulas suprarrenales (zona reticular) y el 10% es de origen ovárico (células de la teca). La corteza suprarrenal es capaz de secretar también sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). Es el único caso de conjugación intraglandular.
La DHEA presenta ritmo circadiano que refleja la secreción de ACTH, en cambio la SDHEA por su larga vida media (7-9 horas) no exhibe una marcada variación diurna debido a su menor clearence.
Los andrógenos adrenales son estimulados por la ACTH, por ello los glucocorticoides son capaces de inhibir la secreción de DHEA.
La DHEA es débilmente androgénica, en el tejido periférico la DHEA y SDHEA se transforman en andrógenos más potentes como la testosterona y la dihidrotestosterona. Los niveles plasmáticos de sulfato de DHEA son más de 1000 veces los de DHEA y 10 veces los de cortisol.
La DHEA circula en sangre en forma libre y unida débilmente a SHBG y a albúmina. El metabolismo de DHEAS es considerablemente distinto pues se une fuertemente a la albúmina y además sufre reabsorción tubular renal.
El 90% de la DHEA proviene de las glándulas suprarrenales (zona reticular) y el 10% es de origen ovárico (células de la teca). La corteza suprarrenal es capaz de secretar también sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). Es el único caso de conjugación intraglandular.
La DHEA presenta ritmo circadiano que refleja la secreción de ACTH, en cambio la SDHEA por su larga vida media (7-9 horas) no exhibe una marcada variación diurna debido a su menor clearence.
Los andrógenos adrenales son estimulados por la ACTH, por ello los glucocorticoides son capaces de inhibir la secreción de DHEA.
La DHEA es débilmente androgénica, en el tejido periférico la DHEA y SDHEA se transforman en andrógenos más potentes como la testosterona y la dihidrotestosterona. Los niveles plasmáticos de sulfato de DHEA son más de 1000 veces los de DHEA y 10 veces los de cortisol.
La DHEA circula en sangre en forma libre y unida débilmente a SHBG y a albúmina. El metabolismo de DHEAS es considerablemente distinto pues se une fuertemente a la albúmina y además sufre reabsorción tubular renal.
•La DHEA es el mayor esteroide de la adrenal fetal, desciende rápidamente luego del nacimiento y aumenta nuevamente antes de la pubertad en el estado conocido como adrenarca (6-8 años). Los niveles más altos se encuentran en los años reproductivos tempranos. Luego la DHEA desciende un 2% anualmente. A los 70 años se alcanza un nadir del 20-25% de los niveles encontrados en los adultos jóvenes.
En los últimos años se le han adjudicado varias funciones al DHEAS, incluyendo efectos metabólicos, inmunológicos y cognitivos, y se han correlacionado con el bienestar y la inhibición de enfermedades cardiovasculares y ciertos cánceres.
Es ampliamente conocido que la secreción de estos esteroides adrenales desciende con el envejecimiento y que esta caída de los niveles plasmáticos de DHEA y DHEAS ocurren paralelamente con la incidencia de cambios metabólicos deletéreos y el incremento de enfermedades, sugiriendo que los altos niveles de estos esteroides podrían proteger contra el desarrollo de diversos procesos degenerativos. Otros rasgo importante es que el descenso que ocurre en los niveles circulantes de DHEA y DHEAS con la edad es muy marcado en la mujer luego de la menopausia. Se ha demostrado que en mujeres jóvenes con ooforectomía se produce un temprano descenso en los niveles de SDHEA.
En los últimos años se le han adjudicado varias funciones al DHEAS, incluyendo efectos metabólicos, inmunológicos y cognitivos, y se han correlacionado con el bienestar y la inhibición de enfermedades cardiovasculares y ciertos cánceres.
Es ampliamente conocido que la secreción de estos esteroides adrenales desciende con el envejecimiento y que esta caída de los niveles plasmáticos de DHEA y DHEAS ocurren paralelamente con la incidencia de cambios metabólicos deletéreos y el incremento de enfermedades, sugiriendo que los altos niveles de estos esteroides podrían proteger contra el desarrollo de diversos procesos degenerativos. Otros rasgo importante es que el descenso que ocurre en los niveles circulantes de DHEA y DHEAS con la edad es muy marcado en la mujer luego de la menopausia. Se ha demostrado que en mujeres jóvenes con ooforectomía se produce un temprano descenso en los niveles de SDHEA.
Androstenodiona
•Es un andrógeno producido en las glándulas suprarrenales y las gónadas. En la mujer se origina en cantidades aproximadamente iguales (50%) en ambas glándulas, siendo mayor la contribución adrenal en fase folicular, mientras que la ovárica predomina en pico ovulatorio y fase lútea. Es un precursor en la biosíntesis de andrógenos y estrógenos, ya que funciona como prohormona en la producción de testosterona y estrona.
Aunque la androstenodiona es un andrógeno relativamente débil, que posee sólo el 10% de la actividad biológica de la testosterona, puede convertirse a testosterona y dihidrotestosterona en tejidos blanco sensibles a andrógenos.Testosterona:
•Es un esteroide de 19 C; es el andrógeno circulante más potente (10 veces más que la androstenediona y 20 veces más que la DHEA). Es producido por los testículos en el hombre y por ovarios (células hiliares y estroma)en la mujer, un 25% en las glándulas adrenales y un 50% por conversión periférica de precursores; siendo ésta la producción más importante.
•La dihidrotestosterona (proviene de la testosterona, por acción de la 5-a-reductasa) se encarga de la virilización externa durante la embriogénesis, y de la mayor parte de la maduración sexual y la vida sexual adulta, incluyendo la iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis.
Aunque sobre ciertos tejidos la testosterona ejerce su acción como tal (por ej. músculo) sobre la unidad pilosebácea y estructuras andrógeno-sensibles ha de hacerlo después de su transformación a otro andrógeno más potente: la dihidrotestosterona. Esta es responsable de la virilización externa durante la embriogénesis, y de la mayor parte de la maduración sexual y la vida sexual adulta, incluyendo la iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis.
La testosterona circula en plasma fundamentalmente en 3 formas: unida a una proteína específica de transporte, la globulina transportadora de andrógenos y estrógenos (SHBG-GLAE) a la cual se une aproximadamente en un 45% en hombres y en una 80% en mujeres; unida a albúmina, alrededor de un 50% en hombres y un 20% en mujeres) y sólo una pequeña fracción al estado libre (2% en hombres y 1,4% en mujeres). La suma de la fracción unida a albúmina y la libre constituye la fracción biológicamente activa y se conoce como testosterona biodisponible.
La secreción de testosterona es episódica, con un pico sobre las 7 de la mañana y un mínimo sobre las 8 de la tarde.
Aunque sobre ciertos tejidos la testosterona ejerce su acción como tal (por ej. músculo) sobre la unidad pilosebácea y estructuras andrógeno-sensibles ha de hacerlo después de su transformación a otro andrógeno más potente: la dihidrotestosterona. Esta es responsable de la virilización externa durante la embriogénesis, y de la mayor parte de la maduración sexual y la vida sexual adulta, incluyendo la iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis.
La testosterona circula en plasma fundamentalmente en 3 formas: unida a una proteína específica de transporte, la globulina transportadora de andrógenos y estrógenos (SHBG-GLAE) a la cual se une aproximadamente en un 45% en hombres y en una 80% en mujeres; unida a albúmina, alrededor de un 50% en hombres y un 20% en mujeres) y sólo una pequeña fracción al estado libre (2% en hombres y 1,4% en mujeres). La suma de la fracción unida a albúmina y la libre constituye la fracción biológicamente activa y se conoce como testosterona biodisponible.
La secreción de testosterona es episódica, con un pico sobre las 7 de la mañana y un mínimo sobre las 8 de la tarde.
La suma de la fracción unida a albúmina y la libre constituye la fracción biológicamente activa y se conoce como testosterona biodisponible.
La albúmina tiene alta capacidad y baja afinidad de unión a la testosterona, conformando un pool de andrógenos rápidamente disponible para la acción biológica. La testosterona biodisponible es considerada un mejor marcador de la acción biológica de testosterona que la testosterona total.
Testosterona libre:
•Aunque el papel preciso de la SHBG y otras proteínas transportadoras no es claro, muchas teorías proponen que la función de las proteínas es actuar como reservorio, modulando las fluctuaciones en la concentración de esteroides disponibles a la célula. Aproximadamente el 80% de la SHBG se encuentra no unida en las mujeres y más del 40% en los hombres. Los cambios en la concentración de SHBG afectan la cantidad de esteroide biodisponible al tejido.
En general podemos afirmar que un andrógeno se liga en mayor cantidad a la proteína transportadora cuanto mayor es su potencia biológica. Sin embargo, los andrógenos no sólo tienen capacidad de unirse a esta proteína. Una unión más lábil, menos específica y de menor cuantía se lleva a cabo con la albúmina y la transcortina. Si bien la unión con la albúmina es de baja afinidad, debido a la gran concentración de albúmina existente es de alta capacidad. De estas uniones resulta que sólo una mínima cantidad de testosterona circula libre.
Dado que SHBG-GLAE se modifica frente a ciertos medicamentos y enfermedades, la medición de testosterona libre refleja más exactamente que la total, los niveles de testosterona bioactiva.
La medición de testosterona total en ausencia del dosaje de SHBG dificulta la interpretación. Niveles de SHBG disminuidos con niveles normales o ligeramente elevados de testosterona total resultan en una amplia actividad androgénica.
Sólo la testosterona libre entra a la célula para ejercer su acción. En el citoplasma se reduce a dihidrotetosterona (DHT) y ésta se une al receptor de andrógenos.
En general podemos afirmar que un andrógeno se liga en mayor cantidad a la proteína transportadora cuanto mayor es su potencia biológica. Sin embargo, los andrógenos no sólo tienen capacidad de unirse a esta proteína. Una unión más lábil, menos específica y de menor cuantía se lleva a cabo con la albúmina y la transcortina. Si bien la unión con la albúmina es de baja afinidad, debido a la gran concentración de albúmina existente es de alta capacidad. De estas uniones resulta que sólo una mínima cantidad de testosterona circula libre.
Dado que SHBG-GLAE se modifica frente a ciertos medicamentos y enfermedades, la medición de testosterona libre refleja más exactamente que la total, los niveles de testosterona bioactiva.
La medición de testosterona total en ausencia del dosaje de SHBG dificulta la interpretación. Niveles de SHBG disminuidos con niveles normales o ligeramente elevados de testosterona total resultan en una amplia actividad androgénica.
Sólo la testosterona libre entra a la célula para ejercer su acción. En el citoplasma se reduce a dihidrotetosterona (DHT) y ésta se une al receptor de andrógenos.
